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Pharmakokinetik und Wechselwirkungen antiretroviraler SubstanzenIn der Behandlung der HIV-Infektion sind in den vergangenen 15 Jahren große Fortschritte erzielt worden. Derzeit stehen 22 Einzel-Medikamente aus 6 Substanzklassen zur Verfügung, zusätzlich 5 Präparate mit Fixkombinationen. Der nachfolgende Artikel gibt einen Überblick über pharmakokinetische Kenngrößen der derzeit verfügbaren antiretroviralen Wirkstoffe sowie über wichtige Medikamenteninteraktionen. Wegen der Vielzahl möglicher Interaktionen ist ein zusätzlicher Rückgriff auf bestehende Datenbanken häufig von großem Nutzen. Mechanismen pharmakologischer InteraktionenArzneimittelinteraktionen können pharmakodynamischer oder pharmakokinetischer Natur sein. Die Einflüsse eines Pharmakons auf den Organismus werden mit dem Begriff Pharmakodynamik beschrieben. Die Wirksamkeit einer Therapie ist für die HIV-Infektion durch Senkung der HI-Viruslast und Anstieg der CD4-Zellzahl definiert. Pharmakodynamische Interaktionen beeinhalten, dass mehrere Pharmaka potenzierend, synergistisch, additiv oder antagonistisch in dasselbe biologische System, hier also die HIV-Replikation und seine Folgen für den Organismus, einwirken. Bei Kenntnis der Wirkmechanismen der beteiligten Substanzen sind diese Effekte meist vorhersagbar. Unter dem Begriff Pharmakokinetik werden alle Einflüsse des Organismus auf ein Pharmakon zusammengefasst, die letztlich das Schicksal der Substanz im Organismus bestimmen. Pharmakokinetische Interaktionen sind oft schwieriger zu erkennen und beziehen sich auf Alterationen der Absorption, des Transportes, der Verteilung, des Metabolismus und der Elimination. Dadurch kommt es zu Konzentrationsänderungen eines Pharmakons in Plasma und Geweben, oft mit der Folge einer Wirkungsverstärkung oder -abschwächung sowie Änderung des Nebenwirkungsprofils. Bereits eine Beeinflussung des gastralen pH, eine Komplexbildung, eine Hemmung der Magenentleerung, die Beeinflussung der gastrointestinalen Motilität oder des intestinalen Blutflusses kann durch eine Variation der Absorption eine signifikante Veränderung der Plasmaspiegel einer Substanz zur Folge haben. Medikamenteninteraktionen, die auf einer Beeinflussung der renalen Elimination durch Änderung der tubulären Sekretion oder glomerulären Funktion beruhen, spielen in Bezug auf die antiretrovirale Therapie eine untergeordnete Rolle. Lediglich für Nukleosidanaloga ist mit einer gewissen Beeinflussung durch eine Komedikation mit Probenecid, Trimethoprim oder Aminoglykosid-Antibiotika zu rechnen. Dagegen kommt in der HIV-Therapie der Alteration des Transmembrantransportes und des Metabolismus durch Arneimittelinteraktionen eine große Bedeutung zu. Wesentlich beteiligt sind hier das Cytochrom P-450-System in der Darmmukosa und in der Leber sowie das P-Glykoprotein. Cytochrom P450Der für viele Pharmaka entscheidende hepatische Metabolismus erfolgt in einer Phase I - Reaktion vorwiegend als Oxidation am Cytochrom P450-Enzymsystem (CYP) des endoplasmatischen Retikulums. Die weitere Metabolisierung durch eine Phase II-Reaktion besteht z. B. aus einer Konjugation mit Schwefelsäure oder Glucuronsäure, die eine Ausscheidung des Substrates ermöglicht. Das mikrosomale Cytochrom P450-Enzymsystem mit über 70 Isoenzymen unterschiedlicher Genfamilien spielt eine bedeutende Rolle im Arzneimittel-Metabolismus. Besondere Bedeutung kommt den Isoenzymen CYPIA2, CYPIIC9, CYPIIC19, CYPIID6, CYPIIE1 und CYPIIIA4 zu, wobei über 50% des CYP-Gehaltes der Leber durch CYPIIIA4 gebildet wird. Eine Auswahl wichtiger Substrate ist Tabelle 1 zu entnehmen.
Tab. 1: Substrate wichtiger Cytochrom P450 Isoenzyme (Auswahl) Cytochrom P450 kann durch Fremdstoffe (z. B. Pharmaka, auch Nahrungsbestandteile wie Grapefruitsaft-Komponenten), Hormone und Metabolite in seiner Aktivität moduliert werden. Eine Enzyminduktion führt zu einer erhöhten Clearance von Cytochrom P450 - abhängigen Pharmaka, was in der Regel mit einer verkürzten Halbwertszeit und niedrigeren Plasmakonzentrationen einhergeht. Die Inhibition des Enzymsystems geht umgekehrt mit einer Verringerung der Clearance, einer Verlängerung der Halbwertszeit und höheren Plasmaspiegeln einher. Tabelle 2 zeigt Inhibitoren und Induktoren einzelner Cytochrom P450-Isoenzyme.
Tab. 2: Wichtige Cytochrom P-450-Inhibitoren und -Induktoren Medikamente, die intensiv am Cytochrom P450 System (häufig handelt es sich um das Cytochrom P450IIIA4 - Isoenzym) verstoffwechselt werden, sind vielfältigen Interaktionen mit anderen Pharmaka unterworfen. Dies führt dazu, dass die Plasmakonzentrationen der verschiedenen Pharmaka intra- und interindividuell außerordentlich stark schwanken können. Zu niedrige Plasmaspiegel sind häufig mit einem Wirkverlust der betreffenden Substanz, zu hohe Konzentrationen mit einer vermehrten Toxizität assoziiert. Allgemein werden pharmakokinetische Interaktionen für klinisch relevant erachtet, wenn eine zumindest 30%ige Änderung in der maximalen oder minimalen Substanz-Konzentration oder eine entsprechende Änderung der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (Area under curve = AUC) resultiert. Medikamenten-Wechselwirkungen am Cytochrom P-450-System sind allerdings nicht ausschließlich unerwünscht, sie können, gerade im Rahmen einer HAART, auch therapeutisch genutzt werden ('Ritonavir-Booster', s. u.). Veränderungen der Aktivität des Cytochrom P450 - Systems spielen nicht nur im Arneimittelmetabolismus in der Leber, sondern bereits in der Darmwand in Rolle. So wird die Konzentrationserhöhung von Saquinavir durch Ritonavir oder auch Grapefruitsaftkomponenten zum erheblichen Teil auf eine CYPIIIA4-Inhibition in der intestinalen Mukosa zurückgeführt. p-GlykoproteinP-Glykoprotein (P-GP) stellt ein wichtiges zelluläres Transportprotein dar. Es ist ein Produkt des multi drug resistance 1 (MDR 1) - Gens und wirkt ATP-abhängig als zelluläre "Efflux-Pumpe". P-Glykoprotein weist eine hohe Substratspezifität für diverse, strukturell unterschiedliche Pharmaka auf und kommt in verschiedenen epithelialen Zellen u.a. des Endothels, im Darm, in der Niere, der Leber oder in Lymphozyten vor. Es wurde gezeigt, dass u. a. HIV-Protease-Inhibitoren (PI) Substrate von P-GP sind. Im Gastrointestinaltrakt bewirkt P-Glykoprotein eine verminderte Absorption durch Zurückpumpen von Pharmaka in das Darmlumen. In der Leber führt P-GP zu einer verstärkten Elimination in die Galle, in der Niere wird die renale Elimination gefördert. Daneben wird P-GP im Bereich der Blut-Hirn-Schranke exprimiert und wirkt hier einer intracerebralen Penetration von Substanzen entgegen. Das Ausmaß der zellulären Expression entscheidet über die intrazelluläre Akkumulation des Wirkstoffes. So konnten bei einer erhöhten Expression von P-GP erniedrigte Spiegel von Saquinavir und Ritonavir in PBMC (peripheral blood mononuclear cells) HIV-infizierter Patienten gemessen werden. Der Polymorphismus des MDR1-Gens (C3435T des Exon 26) korreliert mit der Expression von P-GP, wobei Homozygote des T-Allels eine signifikant geringere Expression des P-GP zeigen als Homozygote für das C-Allel. Bei Afrikanern überwiegt das homozygote C Allel, während Europäer zu je 25% homozygot für T bzw. C sind, und zu 50% das heterzygote Allel vorliegt. P-GP-Substrate sind u. a. diverse Zytostatika, Digoxin, Chinidin, Cyclosporin A, Tacrolimus, Ondansetron, Loperamid, Erythromycin, Levofloxacin, Dexamethason, Atorvastatin, Lovastatin, Diltiazem, Verapamil, Terfenadin, Ranitiden, Losartan, Morphin, Phenytoin oder Rifampicin. P-GP kann induziert oder inhibiert werden. Damit scheint eine direkte Einflussnahme auf den intrazellulären Wirkspiegel möglich. Pharmakokinetische Charakteristika antiretroviraler MedikamenteDie Pharmakokinetik der einzelnen antiretroviralen Substanzen zeigt zwischen den Wirkstoffklassen, aber auch innerhalb dieser Klassen erhebliche Unterschiede (Tab 3 und 4). Dies betrifft auch ihr Interaktionspotenzial.
FI = Fusions-Inhibitor Tab. 3: Charakteristika von Fusions-Inhibitoren, CCR5-Inhibitoren, Reverse Transkriptase-Inhibitoren und Integrase-Inhibitoren Fusionsinhibitoren (FI) Nukleosidische Reverse Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) / Nukleotidische Reverse Transkriptase-Inhibitoren (NtRTI) Die in der ART eingesetzten NRTI Abacavir, Azidothymidin, Didanosin, Emcitricitabin, Lamivudin, Stavudin und Tenofovir werden weder nennenswert am Cytochrom P450-System metabolisiert noch induzieren oder inhibieren sie die CYP-Enzyme. Es ist deshalb bei Kombination mit diesen Substanzen nicht mit relevanten Wechselwirkungen zu rechnen. Eine Ausnahme stellt die Kombination von Tenofovir mit Didanosin dar, hier muss die DDI-Dosierung von 400 mg/d auf 250 mg/d reduziert werden (s. u.). Nicht Nukleosidische Reverse Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) NNRTI werden intestinal gut und gleichmäßig resorbiert und erreichen eine Bioverfügbarkeit von 85 - 95%. Interindividuell können jedoch erhebliche Schwankungen auftreten. Die Metabolisierung erfolgt unter wesentlicher Beteiligung des Cytochrom P450 Systems, weshalb es zu klinisch relevanten Interaktionen mit PI und anderer Begleitmedikation kommen kann (Smith et al., 2001). Efavirenz und Nevirapin sind moderate Induktoren von CYPIIIA4, sie induzieren hier auch ihren eigenen Metabolismus. Auf CYPIIC9 und CYPIIC19 wirkt Efavirenz dagegen leicht inhibitorisch, weshalb es bei Substraten dieser Isoenzyme zu einer (meist geringen) Konzentrationssteigerung kommen kann. Etravirin ist ein Substrat und schwacher Induktor von CYPIIIa4 sowie Substrat und schwacher Inhibitor von CYPIIC9 und CYPIIC19. Protease-Inhibitoren (PI) Die antivirale Aktivität von Protease-Inhibitoren ist gut korreliert mit der Plasmakonzentration der Substanzen (Kappelhoff et al. 2004). Die derzeit verfügbaren PI Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Saquinavir und Tipranavir unterliegen einem besonders ausgeprägten CYP-Metabolismus und sind außerdem in unterschiedlichem Ausmaß P-Glykoprotein-Substrate. Am CYP-System wirken sie vor allem inhibierend, an einigen Isoenzymen aber auch induzierend. Daher sind Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten in dieser Substanzklasse besonders häufig. Jeder PI hat sein eigenes Profil bezüglich seines CYP-Metabolismus und seiner CYP-inhibierenden oder -induzierenden Eigenschaften. Prinzipiell werden alle Substanzen jedoch am CYP3A4 metabolisiert. Dieses CYP-Isoenzym wird auch in unterschiedlichem Ausmaß von den PI inhibiert, wobei Ritonavir die höchste inhibitorische Aktivität besitzt (>> Atazanavir > Indinavir = Amprenavir > Saquinavir). Diese wird seit einiger Zeit in der Durchführung einer PI-haltigen HAART regelmäßig therapeutisch genutzt: Ritonavir verbessert auch in geringer Dosierung (100-200 mg/d) dank seiner ausgeprägten CYP-Inhibition die Pharmakokinetik gleichzeitig gegebener anderer PI, sodass diese überhaupt erst ausreichend wirksam sind bzw. in geringerer Dosierung und/oder größerem zeitlichen Abstand verabreicht werden können.
PI = Protease-Inhibitor Tab. 4: Charakteristika von Protease-Inhibitoren CCR5- Korezeptor-Inhibitoren (CCR5-I) Studien an Lebermikrosomen und rekombinanten Enzymsystemen haben gezeigt, dass Maraviroc in klinisch relevanten Konzentrationen die CYP-Isoenzyme 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 nicht inhibiert. Integrase-Inhibitoren (II) Wie Studien mit Isoform-selektiven chemischen Hemmsubstanzen und cDNA-exprimierten UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT) gezeigt haben, wird Raltegravir hauptsächlich über die Glucuronosyltransferase 1A1 zum Raltegravir-Glucuronid abgebaut. Wesentliche Interaktionen mit Substanzen, die einem CYP-Metabolismus unterliegen, sind demnach nicht zu erwarten. Aus praktischen Erwägungen heraus erscheint es sinnvoll, pharmakologische Interaktionen zwischen den einzelnen HIV-Therapeutika selbst und solche zwischen antiretroviraler und sonstiger Medikation separat zu betrachten. Pharmakologische Interaktionen zwischen antiretroviralen SubstanzenPharmakologische Interaktionen antiretroviraler Pharmaka mit NRTIs/NtRTIs sind insgesamt eher selten. Hingegen werden die Plasmakonzentrationen von Atazanavir um ca. 25% vermindert. Daher sollte bei Kombination mit Tenofovir Atazanavir nur in 'geboosteter' (s. o.) Form zusammen mit Ritonavir gegeben werden. Die NNRTI Efavirenz, Etravirin und Nevirapin sind Substrate von CYPIIIA4 und haben eine überwiegend induzierende Wirkung auf dieses Isoenzym. Nevirapin senkt die Plasmakonzentrationen von Lopinavir, Indinavir und Saquinavir deutlich, geringfügig die von Ritonavir, während die Konzentrationen von Nelfinavir etwas ansteigen (Tab. 5). Die Nevirapin-Konzentrationen bleiben weitgehend unbeeinflusst.
Tab. 5: Interaktionen zwischen NNRTI und PI (Fettdruck: klinisch relevante Interaktionen) Efavirenz induziert oder inhibiert die Aktivität von CYP abhängig von der jeweiligen Begleitmedikation. Die Konzentrationen von Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir und Saquinavir werden durch den induzierenden Einfluss von Efavirenz auf CYPIIIA4 abgesenkt, die Konzentrationen von Ritonavir und Nelfinavir steigen um ca. 20% an, möglicherweise durch Inhibition von CYPIIC9 oder CYPIIC19. Die Efavirenz-Konzentrationen ändern sich unwesentlich (Tab. 5). Bei einer Kombination von Efavirenz mit Nevirapin muss mit einer Verminderung der Efavirenz-Exposition um 22% gerechnet werden. Die Therapie mit PI ist mit zahlreichen, klinisch bedeutsamen Interaktionen behaftet. Ritonavir ist einer der potentesten CYP P450-Inhibitoren überhaupt und interagiert deshalb mit einer großen Zahl von Pharmaka, so auch mit anderen PI und mit NNRTI. Allerdings ist auch bei den anderen HIV-Protease-Inhibitoren mit Wechselwirkungen untereinander zu rechnen (Tab. 6).
Tab. 6: Interaktionen zwischen Protease-Inhibitoren (Fettdruck: klinisch relevante Interaktionen) Zu beachten ist, dass im Rahmen der Einführung neuer Substanzen immer mit neuartigen Wechselwirkungen zu rechnen ist, weshalb in diesen Fällen eine besonders genaue Beobachtung von Therapieerfolg einerseits und Nebenwirkungen andererseits angezeigt ist. Komplexe, bisher nicht bekannte Interaktionen in der antiretroviralen Therapie können jedoch auch bei neuartiger Kombination mit bereits bekannten Substanzen, z. B. Doppel-PI-Medikation in der Salvage-Therapie, auftreten. So wurden unter einer APV/LPV/r-Therapie sowohl die APV- als auch die LPV-Plasmakonzentrationen deutlich erniedrigt gefunden. Raltegravir als derzeit einziger Integrase-Inhibitor wird nicht am CYP-System metabilisiert und führt weder zu einer Induktion von CYP3A4 noch zu einer Inhibition der wichtigsten Cytochrom P450-Isoenzyme IA2, IIB6, IIC8, IIC9, IIC19, IID6 oder IIIA (s.o.). Bei gleichzeitiger Anwendung von geboostertem Atazanavir oder Tipranavir wird ebenso wenig eine Dosisanpassung empfohlen wie für die Kombination mit Tenofovir und Efavirenz. Die Datenlage ist insgesamt aber noch begrenzt. Der CCR5-Inhibtor Maraviroc ist ein Substrat des CYP P450 3A4-Isoenzyms und kann durch Stoffe, die dieses CYP-Isoenzym induzieren oder inhibieren, in seiner Pharmakokinetik erheblich verändert werden. So ist die Standarddosierung von 2 x 300 mg/d bei gleichzeitiger Gabe eines Protease-Inhibitors infolge der CYPIIIA4-Hemmung auf 2 x 150 mg/d zurück zu nehmen. Ausnahmen stellen geboostertes Fosamprenavir und Tipranavir dar, hier kann die normale Maraviroc-Dosierung gegeben werden. In Kombination mit NRTIs wurden keine wesentlichen Interaktionen beobachtet, auch bei Kombination mit Nevirapin ist die Maraviroc-Dosierung 2 x 300 mg/d. Dagegen muss die Dosierung bei Kombination mit Efavirenz wegen der deutlichen CYPIIIA4-Induktion auf 2 x 600 mg/d erhöht werden. Für den Fusions-Inhibitor Enfuvirtid sind bislang keine relevanten Arzneimittel-Interaktionen bekannt. Pharmakologische Interaktionen zwischen antiretroviralen Medikamenten und anderen SubstanzklassenWechselwirkungen zwischen NRTIs/NtRTIs und anderen Substanzen sind vor allem möglich, wenn die renale Clearance oder die intrazelluläre Phosphorylierung beeinflusst werden. So kommt es z. B. bei einer Komedikation mit Probenecid zu einer Ausscheidungshemmung von AZT. Die NNRTI Efavirenz und Nevirapin sind Substrate des CYP-Systems, beeinflussen seine Aktivität und haben daher ein erhebliches Interaktionspotenzial. Nevirapin senkt die Konzentration von Ketonazol um ca. 60% bei gleichzeitiger Nevirapin-Konzentrationserhöhung um 15-30%, weshalb diese Kombination nicht empfohlen wird. Zur Komedikation von Efavirenz mit Ketoconazol gibt es kaum Daten, hier muss allerdings ebenso mit Interaktionen gerechnet werden wie bei einer Kombination von Efavirenz oder Nevirapin mit Voriconazol. Eine Interaktion zeigt sich auch zwischen oralen Kontrazeptiva und NNRTI. So ist unter NVP der Ethinylestradiol-Spiegel um 20% erniedrigt. Es sollten daher zum sicheren Konzeptionsschutz andere oder zusätzliche Maßnahmen angewendet werden. EFV erhöht hingegen die Estradiol-Spiegel um ca. 37%. Antikonvulsiva wie Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin sollten mit Vorsicht unter regelmäßiger Kontrolle des Serumspiegels angewendet werden, wenngleich zu Interaktionen mit NNRTI bislang nur wenige Daten vorliegen. Eine Interaktion von NVP mit Antikoagulantien wie Warfarin ist dagegen beschrieben; es wird eine Erhöhung der Warfarindosis empfohlen. Berücksichtigt werden muss in jedem Fall eine Wechselwirkung mit Methadon. Sowohl NVP als auch EFV führen zu Erniedrigungen der Methadon-Konzentration, so dass ohne eine entsprechende Dosisanpassung Entzugssymptome auftreten können. Nicht empfohlen wird eine Kombination mit Diazepam, Johanniskraut-Präparaten, den Antikonvulsiva Carmamazepin, Phenobarbital und Phenytoin sowie Rifampicin. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin, Rifabutin, Dexamethason, diversen Antiarrhythmika, HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, den Immunsuppressiva Ciclosporin, Sirolimus und Tacrolimus, sowie den Phosphodiesterase-Inhibitoren Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil. Keine Dosisanpassungen werden derzeit für die Komedikation mit Digoxin, Azithromycin, Azol-Antimykotika, Ribavirin, östrogen- und/oder progesteronhaltigen Kontrazeptiva, Ranitidin, Omeprazol, Methadon und Paroxetin für notwendig gehalten. Protease-Inhibitoren werden intensiv am CYP-System in der Darmmukosa und in der Leber metabolisiert, daneben sind sie Substrate des P-Glykoproteins. Pharmakologische Interaktionen mit anderen Substanzen sind daher geradezu an der Tagesordnung. Dabei müssen nicht nur Einflüsse der PI auf die Komedikation, sondern auch umgekehrt z. T. erhebliche Einflüsse der Komedikation auf die PI-Plasmakonzentrationen Berücksichtigung finden. Wegen der Vielzahl der Pharmaka und der möglichen Interaktionen ist dabei häufig ein Rückgriff auf die Medikamenten-Fachinformation, Übersichtsartikel (Aberg 2008, Antoniou et al. 2002, Dasgupta et al. 2001, de Maat et al. 2003, Piscitelli et al. 2001, Robertson et al. 2007, Warnke et al. 2007) oder entsprechende pharmakologische Datenbanken notwendig. Für den Bereich der HIV-Therapie relevante Datenbanken finden sich unter:
An dieser Stelle kann nur exemplarisch auf einige, wichtige Interaktionen eingegangen werden. Unter einer Begleitmedikation mit Rifampicin ist mit einer drastischen Verminderung von PI-Plasmakonzentrationen um 80-90% zu rechnen. Diese Komedikation ist deshalb zu vermeiden, allenfalls kann unter PI-Boosterung mit RTV und ggf. zusätzlicher Dosisanpassung unter engmaschigem Therapeutischen Drug Monitoring ein therapeutischer PI-Spiegel erreicht werden. Rifabutin erniedrigt die PI-Konzentrationen um durchschnittlich ca. 30%, es kommt allerdings zu einer Erhöhung des Rifabutin-Spiegels um das 2 -4fache. Es ist deshalb eine Dosisreduktion von Rifabutin auf 1 x 150 mg/d oder 1 x 300 mg dreimal pro Woche erforderlich. Ein erhebliches Interaktionspotenzial ist auch bei einer Komedikation mit Statinen zur Cholesterinsenkung gegeben. Insbesondere ist hier mit einem deutlichen Anstieg der Statinkonzentration zu rechnen. Dies betrifft vor allem Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin. Aufgrund ihres weitgehend CYP P450 - unabhängigen Metabolismus ist diese Interaktion bei Pravastatin und Fluvastatin nur gering ausgeprägt. Die AUC von Sildenafil ist unter einer Begleitmedikation mit PI um das 2 - 11fache, die AUC von Vardenafil unter IDV um das 16fache, unter RTV um das 49fache erhöht. Diese Substanzen sollten deshalb einschleichend mit einer niedrigen Dosis (Sildenafil 25 mg in 48 Stunden, Vardenafil 2,5 mg in 72 Stunden) gegeben werden, daneben eine genaue Beobachtung unerwünschter Wirkungen erfolgen. Beachtet werden sollten Interaktionen mit oralen Kontrazeptiva. Überwiegend kommt es unter PI zur Absenkung von Ethinylestradiol um bis zu 40%, was zusätzliche Kontrazeptionsmaßnahmen erforderlich macht. IDV und ATV führen jedoch zu einer Erhöhung der Ethinylestradiol-AUC. Die Konzentrationen von Methadon werden von den einzelnen PI ebenfalls unterschiedlich beeinflusst. Erniedrigungen sind unter einer Komedikation mit RTV beschrieben, ebenso mit FPV. Hier kann es zu Entzugserscheinungen kommen. Insgesamt existieren hierzu jedoch noch wenige verlässliche Daten, was sicherlich auch auf das oft schwierige Umfeld dieser Patienten zurückzuführen ist. Allgemein unterschätzt werden pharmakologische Interaktionen diverser Pharmaka mit Nahrungsbestandteilen und pflanzlichen Arzneimitteln. Da sich PI und NNRTI sehr unterschiedlich in Bezug auf Interaktionen mit diversen Substanzen verhalten und die Vielfalt möglicher Wechselwirkungen immens ist, sollten vor Beginn einer Interaktions-wahrscheinlichen Komedikation Interaktionstabellen (Literatur, Internetadressen s. o.) zu Rate gezogen werden. Für den Fusions-Inhibitor Enfuvirtid sind bislang keine relevanten Arzneimittel-Interaktionen bekannt. Der Integrase-Inhibitor Raltegravir wird hauptsächlich über UGT1A1 verstoffwechselt und ist weder Substrat noch Induktor oder Inhibitor der CYP-Enzyme, weshalb das Interaktionspotenzial generell gering ist. Interaktionen mit dem CCR5-Inhibitor Maraviroc sind häufig, da die Substanz ein CYPIIIA4-Substrat ist. Bei Gabe von Rifampicin muss die Maraviroc-Dosierung auf 2 x 600 mg/d erhöht. Eine Komedikation mit Johanniskraut sollte unterbleiben, da mit einem deutlichen Abfall der Maraviroc-Konzentration zu rechnen ist. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Clarithromycin, Telithromycin, Ketoconazol oder Itraconazol ist die Maraviroc-Dosierung auf 2 x 150 mg/d zurück zu nehmen. Keine Dosisanpassung ist erforderlich bei Komedikation mit Sulfamethoxazol/Trimethoprim, Fluconazol, HCV-Therapeutika, Methadon, Buprenorphin, CSE-Inhibitoren, Ethinylestradiol oder Midazolam. Diese Empfehlungen beruhen allerdings mehr auf Annahmen als auf durchgeführten pharmakokinetischen Untersuchungen. Vorsicht ist also in jedem Fall angebracht. Da in der antiviralen Therapie der HIV-Infektion kontinuierlich ausreichende Wirkspiegel der Medikamente notwendig sind, um die Entstehung von Resistenzmutationen des Virus zu verhindern, andererseits vielfältige Beeinflussungen dieser Wirkspiegel durch z. B. pharmakologische Interaktionen möglich sind, sind zusätzliche Instrumente zur Therapieüberwachung und -optimierung notwendig. Eine Möglichkeit hierzu eröffnet das Therapeutische Drug Monitoring (TDM). Literatur:
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| Seite zuletzt geändert am 26.04.2010 11:25:00 |