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Hepatitis-HIV-Koinfektion

(Hepatitis B-, Hepatitis C-Virus)

Hartwig Klinker

Einleitung

Aufgrund gleichartiger Übertragungswege stellen Virushepatitiden häufige Begleiterkrankungen bei HIV-Infizierten dar. Hierbei spielen vor allem chronische Verläufe der B-und/oder C-Hepatitis eine Rolle.

Während in früheren Jahren bei Vorliegen einer Doppelinfektion mit HIV und Hepatitisviren der Schwerpunkt der diagnostischen und therapeutischen Bemühungen (mit Recht) nahezu ausschließlich bei der HIV-Erkrankung lag, kommt heute infolge der erheblich erweiterten Therapiemöglichkeiten der HIV-Infektion und der damit verbundenen Prognoseverbesserung (s. Kapitel Langzeit HIV-Patienten) begleitenden chronischen Virushepatitiden eine wachsende Bedeutung zu.

Man kann davon ausgehen, dass in Deutschland ca. 6.000 HIV-Hepatitis C (HCV)-Infizierte und ca. 3.000 HIV-Hepatitis B (HBV)-Infizierte leben.

Besonderheiten des Verlaufs

Nach einer Hepatitis B-Infektion ist bei HIV-infizierten Patienten das Risiko, eine chronische HBV-Infektion zu entwickeln, gegenüber nicht HIV-Infizierten drei- bis fünfmal höher.

Der chronische Verlauf wiederum ist dadurch gekennzeichnet, dass in der Regel eine signifikant höhere Virämie besteht. Daneben wird bei HIV-Infizierten mit chronischer B Hepatitis vielfach eine niedrigere GPT-Aktivität gefunden. Dies erscheint plausibel, da bei der B Hepatitis zytotoxische T-Lymphozyten eine wichtige pathogenetische Rolle für die inflammatorische Krankheitsaktivität spielen.

Die Chronifizierungsrate einer Hepatitis C-Infektion ist bei HIV-Infizierten in etwa genauso hoch wie bei nicht HIV-Infizierten.

In vielen Untersuchungen der letzten Jahre konnte klar gezeigt werden, dass bei HIV-Infizierten die Leber-assoziierte Morbidität und Mortalität eine besondere Bedeutung hat und hierfür chronische HBV- oder HCV-Koinfektionen eine entscheidende Rolle spielen. So ist bei HCV-HIV-koinfizierten Patienten die Leberzirrhoseentwicklung nicht nur häufiger im Vergleich zu HCV-Mono-Infizierten, sondern erfolgt auch ca. 10-15 Jahre früher. Die Leber-bezogene Mortalität ist bei HBsAg-positiven HIV-Patienten etwa 8,5 mal höher als bei HBsAg-negativen Patienten.
Die chronischen Virushepatitiden führen bei HIV-Infizierten nicht nur durch den eigentlichen Hepatitis-Verlauf zu hepatischen Komplikationen, sie stellen auch den wichtigsten Kofaktor für eine Hepatotoxizität einer Hochaktiven Antiretroviralen Therapie (HAART) dar.

Der Diagnostik und ggf. Therapie chronischer Virushepatitiden kommt deshalb gerade bei Patienten mit HIV-Infektion eine große Bedeutung zu.

Allgemeine Empfehlungen bei Hepatitis B-oder C/HIV-Koinfektion

Es ist sinnvoll, dass bei HIV-Infizierten die Hepatitis-Diagnostik (s. Kapitel 'Hepatitis') im selben Umfang wie bei Nicht-HIV-Infizierten durchgeführt wird. Bei Vorliegen einer chronischen Virushepatitis B oder C sollte auf Alkoholkonsum weitestgehend verzichtet werden, da regelmäßiger Alkoholkonsum auch in geringen Mengen zu einer rascheren Progression der Lebererkrankung führt.
Zur Verhinderung einer sexuellen Transmission von Hepatitis-B oder C-Viren sollte 'safer sex' praktiziert werden. Bei Seronegativität bezüglich HAV oder HBV ist eine entsprechende aktive Immunisierung vorzunehmen.
Bei Hinweisen auf eine fortgeschrittene Lebererkrankung/Leberzirrhose sollten Screening-Untersuchungen zur Frage des Vorliegens eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) mittels AFP-Bestimmung und Sonographie erfolgen, darüber hinaus eine Endoskopie des oberen Verdauungstraktes zur Frage einer Ösophagusvarikosis.

Management der Hepatitis B-Koinfektion bei HIV-Infizierten

Akute Hepatitis B

Eine im Erwachsenenalter akquirierte Hepatitis B-Infektion heilt in 90-95% der Fälle aus. Sie wird daher nicht antiviral behandelt. Dies trifft auch auf die Situation der akuten HBV-Infektion bei HIV-Koinfektion mit höherer Chronifizierungsrate zu. Eine Ausnahme stellt ein schwerer Verlauf der Erkrankung mit Zeichen des Leberversagens (Encephalopathie + Bilrubin > 10 mg/dl + Gerinungsstörungen/INR>2,0) dar. In dieser Situation hat sich in mehreren Kohortenstudien der Einsatz von Nukleosidanaloga (eingesetzt wurde überwiegend Lamivudin) als vorteilhaft in Bezug auf die Senkung der Letalität und der selteneren Notwendigkeit einer Lebertransplantation erwiesen.

Ein längerer Infektionsverlauf über mehr als 6 Monate entspricht einer chronischen Hepatitis.


Chronische Hepatitis B

Die Indikation zur Therapie und Auswahl des Therapieschemas orientiert sich an der Höhe der Hepatitis B-Viruslast (Signifikanz der HB-Viruslast ab 2.000 IU/ml), der hepatischen Entzündungsaktivität (GPT), der Schwere der Lebererkrankung (Zirrhose?, Leberfunktion?), der CD4-Zellzahl und der Notwendigkeit einer antiviralen Behandlung der HIV-Infektion.

Bei Vorliegen einer HBV-/HIV-Doppelinfektion zeigte sich in den wenigen, jeweils mit geringer Patientenzahl durchgeführten Studien im Vergleich zu HIV-negativen Patienten eine deutlich verminderte Ansprechrate auf Interferon-alfa. Dies ist gut nachvollziehbar, finden sich doch bei einer HBV-/HIV-Infektion häufig ungünstige Voraussetzungen für ein Therapieansprechen von Interferon (hohe HBV-Viruslast, niedrige Entzündungsaktivität, Immunsuppression u. a.).
Dennoch sollte bei gegebener Behandlungsindikation der Hepatitis B zunächst geprüft werden, ob im Einzelfall Befunde vorliegen, die eine Interferon-Therapie, die nach wie vor die einzige zeitlich begrenzte Behandlungsform mit einer geringen Chance auf eine Heilung der B-Hepatitis darstellt, sinnvoll erscheinen lassen. Dies ist der Fall bei gutem Immunstatus (CD4-Zellen > 350/µl), hoher GPT (> 2-facher oberer Normalwert), geringer HB-Viruslast (< ca. 200.000 IU/ml), HBeAg-Positivität, HBV-Genotyp A und Nicht-Vorliegen einer Leberzirrhose.

Als pegyliertes Interferon zugelassen zur HBV-Therapie bei HIV-Koinfektion ist PEG-Interferon-alfa 2a.

Alle Patienten - und das ist die weit überwiegende Mehrzahl -, für die aufgrund der o. g. Kriterien eine Interferon-Therapie keine sinnvolle Behandlungsoption darstellt, sollten mit Nukleos(t)idanaloga behandelt werden.

Zugelassen zur Therapie der chronischen Hepatitis B sind Adefovir, Entecavir, Lamivudin, Telbivudin und Tenofovir. Zu wesentlichen Charakteristika wie virologische Potenz und Resistenzrate der Substanzen sei auf das Kapitel 'Hepatitis' verwiesen. Adefovir und Lamivudin werden wegen geringer ativiraler Potenz bzw. hohem Resistenzentwicklungsrisiko kaum noch eingesetzt.In Bezug auf die Nukleos(t)idanaloga-Therapie der Hepatitis B bei HIV-Koinfizierten ist von großer Bedeutung, ob die Medikamente ausschließlich HBV- oder HBV-und HIV-wirksam sind.

Als ausschließlich HBV-wirksam gelten Adefovir und Telbivudin. Tenofovir und Lamivudin und auch Entecavir sind HBV-und HIV-wirksam.

Somit ergeben sich für Patienten mit HBV-HIV-Koinfektion, bei denen keine Indikation für eine HAART besteht, die Behandlungsoptionen PEG-IFN-alfa 2a (nur bei Nicht-Vorliegen einer Leberzirrhose), Telbivudin oder ein frühzeitiger HAART-Beginn unter Einschluss von Tenofovir in Kombination mit Lamivudin oder Emtricitabin, welches als HIV-NRTI auch eine gute HBV-Wirksamkeit besitzt.
Vieles spricht dafür, bei Hepatitis-Koinfektion eine HAART frühzeitig zu beginnen.
Die Therapieziele sind identisch mit den Zielen der Therapie bei HBV-Monoinfektion.

Den aktuellen Behandlungsalgorithmus der Hepatitis B bei HBV-HIV-Koinfektion zeigen die folgenden Abbildungen:

nach: EACS-Guidelines 2008 (Rockstroh et al)
nach: EACS-Guidelines 2008 (Rockstroh et al.)

Management der Hepatitis C-Koinfektion bei HIV-Infizierten

Akute Hepatitis C

Eine C-Hepatitis wird zunehmend häufig über homosexuelle Kontakte unter Männern übertragen, seit Jahren ist diesbezüglich in vielen Ländern eine eigene Epidemie zu beobachten. Häufig liegt eine HIV-Koinfektion vor.
Plötzliche Leberwertanstiege bei HIV-Patienten sollten daher immer Anlass für eine HCV-Diagnostik sein. Dies erfolgt bei Verdacht auf akute Infektion über die Bestimmung der HCV-RNA, da Antikörper in der Regel erst nach 4-10 Wochen positiv werden und insbesondere bei Immunsuppression oft lange negativ bleiben. Eine im Verlauf negative HCV-RNA als Hinweis auf eine Spontanheilung bedarf immer der Kontrolle! Typisch für eine akute Hepatitis C ist das Fehlen jeglicher klinischer Symptomatik.
Wegen der hohen Chronifizierungsrate von 60-90% und der guten Heilungschancen durch eine Interferon-Monotherapie ist eine frühzeitige antivirale Therapie in dieser Situation in den allermeisten Fällen ratsam. Ob bei Patienten mit HIV-Infektion zusätzlich mit Ribavirin behandelt werden soll, ist noch nicht abschließend geklärt. Vieles spricht allerdings dafür. Der aktuelle, von der NEAT (European AIDS Treatment Network)- Konsensus-Konferenz empfohlene Diagnostik- und Therapie-Algorithmus ist in der folgenden Abbildung dargestellt:


Diagnostik- und Therapiealgorithmus der akuten HCV-Infektion bei HIV- Koinfek-tion. Nach: European AIDS Treatment Net-work, Acute Hepatitis C Consensus Panel

Chronische Hepatitis C

Besonders in der Situation einer HCV-/HIV-Doppelinfektion mit dem erhöhten Risiko einer raschen Fibroseentwicklung (s. o.) ist zu berücksichtigen, dass mit der Therapie mit PEG-Interferon-alfa in Kombination mit Ribavirin eine Behandlung zur Verfügung steht, mit der in einer begrenzten Therapiezeit bei einem erheblichen Anteil der Patienten eine klinische Heilung der Hepatitis C erzielt werden kann.

In randomisierten und kontrollierten Studien zum Einsatz von PEG-Interferon-alfa in Kombination mit Ribavirin bei HCV-HIV-Koinfektion konnten SVR-Raten von 35-40% beim HCV-GT 1 und 65-75% beim HCV-GT 2/3 erzielt werden. Zugelassen sind PEG-IFN-alfa 2a und PEG-IFN-alfa 2b.

Neben den bei der HCV-Monoinfektion bekannten günstigen Voraussetzungen für ein Therapieansprechen (s. Kapitel 'Hepatitis') gilt bei der HCV-HIV-Koinfektion eine noch gut kompensierte Immunitätslage (CD4-Zellen > ca. 350/µl) als wichtige Bedingung für eine erfolgreiche Therapie. Liegen die CD4-Zellen deutlich darunter, sollte zunächst eine HAART eingeleitet und die HCV-Therapie erst nach einem entsprechenden CD4-Zell-Anstieg begonnen werden.
Die Ribavirin-Dosierung sollte bei allen HCV-Genotypen 1.000 mg/d (Körpergewicht < 75 kg) bis 1.200 mg/d (Körpergewicht > 75 kg) betragen.
Bei gleichzeitiger Interferon/Ribavirin-Therapie und HAART ist Didanosin kontraindiziert, auf Azidothymidin und Stauvudin sollte ebenfalls verzichtet werden. Zu Abacavir liegen noch keine ausreichende Daten vor, wobei Hinweise für ein vermindertes Ansprechen der HCV-Therapie bei Abacavir-haltiger HAART bestehen.

Inwieweit der IL28B-Genotyp der Patienten, der in der HCV-Monoinfektion hochsignifikant mit der spontanen HCV-Clearance und vor allem dem Therapieansprechen korreliert, auch in der Koinfektions-Situation entscheidenden Einfluss hat, ist noch nicht abschließend geklärt. Die bisherigen Daten deuten allerdings auf einen ähnlichen Einfluss hin.

Der Vorschlag zum Therapiealgorithmus bei HCV-HIV-Koinfektion mit der herkömmlichen IFN/Ribavirin Dual-Therapie (European AIDS Clinical Society 2008) ist dem nachfolgenden Schema zu entnehmen (nach: EACS-Guidelines 2008 (Rockstroh et al.)).



 

Im Jahr 2011 sind für die Therapie der HCV-Genotyp 1-Infektion neue Medikamente zugelassen worden, die bereits jetzt den neuen Standard in der Behandlung dieser Infektion darstellen. Boceprevir und Telaprevir sind NS3-Protease-Inhibitorenund damit direkt antiviral wirksam. Wegen sehr rascher Resistenzentwicklung in der Monotherapie werden sie in Kombination mit PEG-Interferon und Ribavirn als "Triple"-Therapie eingesetzt. Mit der Triple-Therapie wurden in den Zulassungsstudien Heilungsraten von 66-75% erzielt (s. Kapitel "Hepatitis").

 

Zur Therapie der HCV-Genotyp 1-Infektion bei HIV-Koinfektion liegen bislang nur wenige Daten aus Phase II-Studien vor, die bislang lediglich Kongress-Präsentationen vorliegen (s. Literatur).

Aus den verfügbaren Daten zu Woche 12 nach Therapieende ergibt sich für eine Telaprevir-haltige Triple-Therapie eine SVR-Rate von 71% im Vergleich zu 45% für eine IFN/Ribavirin-Dualtherapie (Unterschied 26%), für eine Boceprevir-haltige Triple-Therapie eine SVR-Rate von 61% im Vergleich zu 27% für eine Dualtherapie (Unterschied 34%).

Zu berücksichtigen sind bei der Triple-Therapie mit HCV-Proteaseinhibitoren pharmakokinetische Interaktionen nicht nur mit allgemeiner Begleitmedikation (s. Kapitel "Hepatitis"), sondern auch mit den antiretroviralen Substanzen.

 

Einen Überblick über bislang bekannte, signifikante Wechselwirkungen geben die nachfolgende Tabellen:



 

Mit Datum vom 23.2.2012 wies eine "Rote Hand-Brief" der Firma MSD darauf hin, dass wegen pharmakokinetischer Interaktionen die gleichzeitige Anwendung von Boceprevir und Darunavir/r oder Lopinavir/r nicht empfohlen wird, eine Einzelbewertung sei bei der Kombination mit Atazanavir vorzunehmen.

 

Keine signifikanten Wechselwirkungen sind beim Einsatz von NRTI und dem Integrase-Inhibitor Raltegravir zu erwarten.

 

Aufgrund der unzureichenden Datenlage und Erfahrungen empfiehlt es sich, Patienten mit HCV-Genotyp 1-Infektion und HIV-Koinfektion vorerst ausschließlich in Studien zu behandeln.


Literatur:

  • Konopnicki, D., Mocroft, A., de Wit, S. et al.: Hepatitis B and HIV: prevalence, AIDS progression, response to highly active antiretroviral therapy and increased mortality in the EuroSIDA cohort. AIDS 2005; 19: 593-601.
  • Sulkowski, M. S.: Viral hepatitis and HIV coinfection. J Hepatol 2008; 48: 353-367.
  • Rockstroh, J. K., Bhagani, S., Benhamou, Y. et al.: European AIDS Clinical Society (EACS) guidelines for the clinical management and treatment of chronic hepatitis B and C coinfection in HIV-infected adults. HIV Med. 2008; 9: 82-88.
  • Rockstroh, J. K.; The European AIDS Treatment network (NEAT) Acute Hepatitis C Infection panel: Acute hepatitis C in HIV-infected individuals - recommendations from the NEAT consensus conference. AIDS 2010; Dec 6 (Epub ahead of print)
  • Clausen, L. N., Weis, N., Astvad, K. et al.: Interleukin-28B polymorphisms are associated with hepatitis C virus clearance and viral load in a HIV-1-infected cohort. J Viral Hepat 2010; Nov 12 (Epub ahead of print)
  • Dieterich DT, Soriano V, Sherman KE, et al. Telaprevir in combination with peginterferon alfa-2a/ribavirin in HCV/HIV co-infected patients: SVR12 interim analysis. Presented at: 19th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; March 5-8, 2011; Seattle, WA. Abstract 46.
  • Sulkowski M, Pol S, Cooper C, et al. Boceprevir plus peginterferon/ribavirin for the treatment of HCV/HIV co-infected patients. Presented at: 19th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; March 5-8, 2011; Seattle, WA.Abstract 47.

 

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Seite zuletzt geändert am 30.08.2012 12:26:00