HIV-Leitfaden      Startseite : Inhaltsverzeichnis : Therapie : Spezifische Nebenwirkungen : Das Lipodystrophie Syndrom
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Hypersensitivitätsreaktion
Das Lipodystrophie Syndrom
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Besonderheiten bei Migrationshintergrund
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Schmerztherapie bei HIV
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Das Lipodystrophie Syndrom

Markus Bickel

1. Einleitung

Die Ursache der Fettumverteilung bei HIV-Infizierten ist unklar. Man vermutet ein multifaktorielles Geschehen, bei dem sowohl patienteneigene Faktoren, als auch die HIV-Infektion selbst und die HIV-Medikamente beteiligt sind. Prinzipiell kann das Syndrom unter allen HIV-Medikamentenkombinationen auftreten. Der periphere Fettschwund wurde früher insbesondere unter den älteren Nukleosidalen Reverse Transkriptase Inhibitoren (NRTIs), den sog. Thymidinanaloga, beobachtet. Deshalb werden diese Medikamente heute auch nur noch selten und nur wenn es notwendig ist eingesetzt. Die Behandlung der Fettverteilungsstörung ist schwierig. Eine Umstellung der Medikamente macht die körperlichen Veränderungen nicht immer und auch wahrscheinlich nicht vollständig rückgängig. Medikamente wie Insulinsensitizier, Fettsenker, Wachstumshormon usw. hatten bislang keinen durchschlagenden, langanhaltenden Erfolg. Plastische Eingriffe sind wirksam, aber teuer und die Krankenkassen genehmigen diese Eingriffe nur, wenn eine schriftliche Begründung vorliegt.

2. Häufigkeit

Das Lipodystrophie-Syndrom bezeichnet Fettverteilungsstörungen. Dieses Syndrom beinhaltet neben Fettschwund bzw. -ansammlung auch metabolische Veränderungen, nämlich Lipid- und Glukosestoffwechselstörungen. Der Begriff Lipodystrophie hat sich etabliert, obwohl er nicht vollständig korrekt ist und auch bis heute weder eine einheitliche Definition noch eine validierte Klassifikation vorliegt. Selbst die von Andrew Carr (Sydney, Australien) vorgeschlagene Definition, in die Alter, Geschlecht, Dauer der HIV-Infektion, Taillen-Hüft-Quotient, Anionenlücke, HDL, Stamm-Extremitätenfett-Quotient sowie Quotient von intra- und extraabdominalem Fett eingeht, konnte sich nicht durchsetzen, da diese Definition für den klinischen Alltag nicht praktikabel ist. Dieser Umstand erschwert die klinische Diagnostik und die wissenschaftliche Forschung enorm. In klinischen Studien wird daher auf objektivierbare Messmethoden (s.u. im Detail) zurückgegriffen und im klinischen Alltag die Diagnose als Blickdiagnose gestellt. Aufgrund der fehlenden, klaren Definition ist die Angabe der Prävalenz von Fettverteilungsstörungen wird in der Literatur stark schwankend und wird zwischen 10 und 75% angeben, wobei diese Zahlen aus älteren Arbeiten bis 2005 stammen. Die heute empfohlenen Therapien für zuvor unbehandelte Patienten führen offenbar erheblich seltener zu diesen Störungen und die Inzienz für klinisch evidente Fettverteilungstörung nach zwei Jahren Therapie liegt bei ca. 5% . Veränderungen des Körperbildes können prinzipiell unter fast allen Medikamentenkombinationen auftreten. Das Risiko für die Fettumverteilung steigt mit der länge der Therapiedauer, mit dem Alter, sowie dem Ausmaß des Immundefekts und bleibt damit, trotz moderner Therapie, für das Langzeitmanagement relevant. Kinder können ebenso betroffen sein wie Erwachsene.

Die Prävalenz von Insulinresistenz und Glukosetoleranzstörungen, die auch zum Lipodystrophie-Syndrom gehören, liegt in der Literatur in Abhängigkeit von Therapiekombinationen zwischen 20 und 50% und ist bei Patienten mit zentraler Fettakkumulation und Proteaseinhibitor (PI) -haltigen Therapien am höchsten. Hier konnten auch in kleinen Studien an HIV negativen Probanden gezeigt werden, dass bereits nach einer 4-wöchigen Therapie mit einem PI eine signifikante Insulinresistenz nachweisbar ist. Somit ist hier eine direkter Medikamenteneffekt anzunehmen.

3. Klinisches Bild

Das klinische Bild ist sehr uneinheitlich und wird unterschieden in zwei Syndrome:

  • a. die Lipoatrophie = Fettschwund
  • b. die Lipohypertropie = Fettansammlung

Bei der Lipoatrophie kommt es zu einem mehr oder weniger ausgeprägtenVerlust an Unterhautfettgewebe. Betroffen sind in erster Linie das Gesicht (periorbital, bukkal, temporal), am Gesäß und an Armen und Beinen, jedoch kann auch der ganze Körper betroffen sein. Der heute seltener beobachtete subkutane Fettverlust kann isoliert oder zusammen mit einer Lipohypertrophie auftreten. Fettansammlungen werden in erster Linie im Bauchraum (viszerales Fettgewebe) beobachtet. Im Lauf der Zeit kann eine Verfettung der Muskulatur und Leber hinzukommen. Fettpolster im dorsozervikalen Bereich (sog. "Stiernacken" oder "buffalo hump") oder am Bauch sind weitaus seltener.

4. Diagnostik

Die klinische Diagnose einer Lipodystropie zu stellen, ist bei ausgeprägten Störungen für den erfahrenen HIV-Behandler nicht schwer. Bei frühen/leichten Formen ist die Diagnose dagegen schwierig, zumal eindeutige Kriterien fehlen und der Prozess schleichend verläuft. Ein frühes klinisches Zeichen der Lipoatrophie kann ein Hervortreten der Venen an Armen und Beinen sowie Rückgang des Wangenfettes sein. Dabei sollte man jedoch beachten, dass sowohl Menschen ohne HIV-Infektion als auch unbehandelte HIV-Infizierte wenig Unterhautfettgewebe haben können. Ebenso ändert sich im Lauf des Lebens die Körperform und mit den Jahren kommt es häufig zu einer Zunahme des Bauchumfangs. Einfacher - aber auch ungenauer - sind anthropometrische Methoden wie Messungen des Taillenumfangs (waist circumference) oder des Taillen-Hüft-Quotienten (waist-to-hip ratio). Hautfaltendickemessungen sind leicht und nebenwirkungsfrei, sollten aber durch eine mit dieser Technik erfahrene Person erhoben werden. Eine Messung der Körperzusammensetzung durch eine Bioimpedanzanalyse ist für die Diagnose von Fettverteilungsstörungen ungeeignet, da hier keine Unterscheidung zwischen den unterschiedlichen Körperkompartimenten gemacht werden kann.

In klinischen Studien wird der regionale Fettgehalt mittels DEXA ("dual energy x-ray absorptiometry") = Osteodensitometrie, Computer Tomografie (CT) oder Magnet Resonanz Tomografie (MRT) bestimmt. Mit diesen Methoden sind Veränderungen der Fettverteilung im Vergleich zu Kontrollgruppen schon messbar, bevor sie klinisch manifest werden. Bildgebende Techniken reichen von sagittalen Scans des Abdomens oder der Extremitäten bis hin zu komplexen dreidimensionalen Rekonstruktionen. All diese Methoden kommen selbst in wissenschaftlichen Untersuchungen nur selten zum Einsatz und erlauben nur den objektiven Vergleich der Veränderungen von zwei unterschiedlichen Gruppen. Beim einzelnen Patienten sind diese Verfahren nicht kosteneffektiv und aufgrund der starken interindividuellen Schwankungen im Hinblick auf eine "normale" Verteilung von peripherem und zentralem Fettgewebe nicht aussagekräftig und daher nicht zu empfehlen.

Häufig werden die körperlichen Veränderungen von komplexen Stoffwechselstörungen begleitet. Dazu gehören periphere und hepatische Insulinresistenz, Glukosetoleranzstörungen, Diabetes mellitus, Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, erhöhte freie Fettsäuren und niedriges HDL-Cholesterin. Diese Veränderungen sind schwieriger zu behandeln, als bei seronegativen Patienten und nicht selten gehen die metabolischen Phänomene der klinischen Manifestation der Fettumverteilung voraus.

5. Kardiovaskuläres Risiko

Neuere Studien deuten auf eine Erhöhung des kardiovaskuläres Risiko durch HIV bzw. durch die HAART hin. Die Fettumverteilung per se erhöht das Herzinfarktrisiko wohl kaum, ist aber möglicherweise Teil metabolischer Prozesse, die z.B. durch eine Fettstoffwechselsstörung, zu einem Anstieg des Risiko führen können. Das Lipodystrophie-Syndrom mit Fettzunahme ähnelt physisch und metabolisch stark dem sogenannten "metabolischen Syndrom" (Stammfettsucht, Hypertonie, Insulinresistenz und Hyperlipidämie), das ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für Herzinfarkte einhergeht.

6. Pathogenese

Die Ursachen der Fettumverteilung sind unbekannt. Die Genese ist wahrscheinlich multifaktoriell, d.h. es sind die HIV-Infektion, die antiretrovirale Behandlung als auch patienteneigne Faktoren und systemische oder lokale inflammatorische Prozesse beteiligt. Vieles spricht dafür, dass Lipoatrophie und die zentrale Adipositas oder die Kombination von beidem - Ausdruck unabhängiger Entwicklungsprozesse sind. Diskutiert werden Störungen der Adipozytendifferenzierung, proinflammatorische Cytokine (TNF-α) und eine mitochondriale Schädigung der Zellen.

6a. Pathogenese der Lipoatrophie

Unter NRTI, vor allem unter Thymidinanaloga (hier vor allem: Stavudin, Zidovudin), wurde ein peripher, subkutanter Fettverlust beobachtet. Eine Zunahme des abdominellen Fetts ist unter NRTI dagegen eher selten. Als Ursache der Lipatrophie wird eine Störung des mitochondrialen Energiestoffwechsels durch die auch D-Drugs genannten NRTI diskutiert. Für die Replikation der mitochondrialen DNA (mtDNA) ist das Enzym Polymerase-γ zuständig. Dieses Enzym ähnelt der reversen Transkriptase und wird durch NRTIs inhibiert. Es resultieren mtDNA-Depletion, Einbau in mtDNA mit vorzeitigem Kettenabbruch, Beeinträchtigung mitochondrialer Enzyme, Entkoppelung der oxidativen Phosphorylierung und nachfolgender Apoptoseinduktion. Dies kann zur Abnahme des Unterhautfettgewebes führen ebenso wie zu anderen beschrieben mitochondrialen Toxozitäten der NRTI wie Myopathie, Hyperlaktatämie, mikrovesikuläre Steatose, Steatohepatitis mit Laktatazidose. Vielleicht sind noch zusätzliche oder alternative Mechanismen, wie z. B. die Störung der Genregulation von Mitochondrien und Adipozyten beteiligt.

6b. Pathogenese der Lipohypertropie

Anders als bei der Lipoatrophie gibt es keine klare Korrelation von Lipohypertrophie mit bestimmten antiretroviralen Medikamenten/Medikamentenklassen. Als die Fettumverteilung erstmals beschrieben wurde, waren Kombinationen aus Thymidinanaloga und Proteasehemmern das am weitesten verbreitete Regime. Neuere Studien zeigen jedoch, dass Proteasehemmer häufiger als andere Substanzklassen zu Störungen des Fett- und Zuckerstoffwechsels führen, nicht jedoch zwangsläufig zur Fettansammlungen.


7. Therapie der Lipodystrophie

7a. Hintergrund

Es ist allgemein akzeptiert, dass es sich bei allen Veränderungen innerhalb des Lipodystophie-Syndromes um eine Folge der HIV Therapie handelt. Diese Annahme beruht vor allem auf der Beobachtung, dass die charakteristischen Veränderungen bisher nicht bei unbehandelten HIV infizierten Patienten beobachtet worden sind. Es muss jedoch klar gestellt werden, dass es sich damit jedoch nicht einfach um einen direkten toxischen Medikamenteneffekt handelt. Dennoch sollten alle Anstrengungen unternommen werden, um jedes HIV wirksame Medikament bzw. Medikamentenkombination auf diese schwere Komplikation hin zu untersuchen. Hierzu sind jedoch langfristige Studien mit zum Teil zeitlich und finanziell sehr aufwendigen Untersuchungen notwendig. Die allermeisten der bisher veröffentlichten Untersuchungen gehen von den behandelnden Ärzten aus (sog. "investigator driven trials"). Die meisten dieser Untersuchungen nur zum Teil durch die Mittel aus der Industrie finanziert und wurden zumeist mit kleinen Budgets aus öffentlichen Förderungsgeldern bestritten. Daher sind viele der durchgeführten Untersuchungen an zu kleinen Patientengruppen durchgeführt worden so dass die Ergebnisse dadurch oft nicht eindeutig verwertbar sind. Dies wird noch weiter dadurch kompliziert, dass viele der im Rahmen des Lipodystophie-Syndromes aufgetretenen Veränderungen stark von den genetischer Prädisposition, Lebens- und Ernährungsgewohnheiten der untersuchten Patienten abhängig ist, so dass die Zahl der zu untersuchenden Patienten für eine definitive Aussage sehr unfangreich sein muss, um für diese Einflussfaktoren zu kontrollieren. Als Beispiel muss man sich nur die enorme Heterogenität des üblichen deutschen HIV Kollektives vor Augen halten: wie soll allein der Gewichtsverlauf eines 55 jährigen übergewichtigen, unsportlichen Mannes, der nie eine AIDS Erkrankung hatte mit dem einer 23 jährigen thailändischen Patientin, die aufgrund einer Tuberkulose vor HIV Therapiebeginn 10 kg Gewicht verloren hatte und stark untergewichtig ist, sinnvoll verglichen werden selbst wenn beide hypothetische Patienten die gleiche HIV Therapie in identischer Dosierung beginnen? Aus diesen Gründen haben beschränkt sich dieser Artikel nur auf Studien und Metaanalysen, bei denen aufgrund einer genügend großen Anzahl von Studienteilnehmern eine definitive Aussage getroffen werden konnte.

7b. Allgemeine Therapiemaßnahmen

Die wichtigste allgemeine Maßnahme liegt in der Vermeidung des Auftretens der Lipodystrophie. Aussagekräftige Studien hierzu oder zur Verbesserung eines bereits einer bereits manifestierten Lipodystophie gibt es zu gut wie nicht. Kleinere Untersuchungen und eine Metaanalyse lassen jedoch darauf schließen, dass Gewichtsreduktionsdiäten in Kombination mit regelmäßigen Ausdauersport zur einer Verbesserung der Körperwahrnehmung und auch der abdominellen Fettakkumulation führt. Eine relevante Verbesserung der Lipoatrophie konnte in diesen Untersuchungen jedoch bisher nicht gezeigt werden. Dies ist wenig überraschend und die hieraus abgeleiteten Empfehlungen unterscheiden sich nicht von den generellen Empfehlungen zur Vorbeugung der Adipositas bei nicht infizierten Patienten. So einfach die Empfehlungen sind, so schwierig sind diese, vor allem für berufstätige Menschen, in der Realität umsetzbar. Die generelle Empfehlung ist 3 x pro Woche für mindestens 45 Minuten Ausdauersport d.h. mit einer Belastung die nicht größer als 65 % der maximalen Herzfrequenz ist (am besten Jogging, Walking oder Mannschaftssport, weil hier die Motivation höher ist) zu betreiben sowie auf eine kohlenhydratreduzierte, ballastoffreiche und abwechslungsreiche Kost zu achten.

8. Spezielle Therapiemaßnahmen

8a. Lipoatrophie

Durch die Vermeidung der Thymidinanaloga in der HIV Therapie ist zu einer deutlichen Reduktion der Prävalenz der Lipoatrophie gekommen. In allen Empfehlung zur initialen HIV Therapie sind die Thymidinanaloga nicht mehr primär enthalten. Bei Patienten mit einer bereits entwickelten Lipoatrophie unter einer Thymidinanaloga-haltigen NRTI Therapie konnte in einer Vielzahl von Studien gezeigt werden, dass nach Ersetzten der Thymidinanaloga durch andere N(t)RTI (meistens Tenofovir oder Abacavir) oder gar durch eine HIV Therapie ohne NRTIs zu einer Zunahme der peripheren Fettmasse kommt. Hierbei ist zu beachten, dass die vorherige Therapiedauer mit den Thymidinanaloga eine wichtige Rolle spielte, weil je länger die Einnahmedauer der Thymidinanaloga war und auch je ausgeprägter die Lipoatrophie war, desto geringer war auch die Fettzunahme an den Extremitäten. Die Zunahme des Fettgewebes an den Extremitäten ist in mehreren Studien auch erst nach >48 Wochen eingetreten und hat mitunter sich bis zu 3 Jahre nach Umstellung der HIV Therapie kontinuierlich fortgesetzt. Diese Ergebnisse sind gut mit der Hypothese einer mitochondrialen Schädigung des peripheren Fettgewebes in Einklang zu bringen und gelten als gesichert. Einige Patienten benötigen jedoch die weitere Therapie mit einem Thymidinanalogon, z.B. aufgrund vorbekannter Medikamentenresistenzen oder einer hohen Viruslast im zentralen Nervensystem (hohe Liquor HIV RNA PCR). Für solche Einzelfälle kann nach sorgfältiger Abwägung der Vor- und Nachteile eine Dosisreduktion (vor allem des Stavudins) bedacht werden, da kleine, jedoch nicht eindeutig aussagekräftige Studien die Vermutung nahe legen, dass es auch hierdurch zu einem Rückgang der Lipoatrophie kommen kann. In einer Substudie der SMART Studie (der bisher weltweit größten Therapiestrategiestudie) konnte gezeigt werden, dass ein vollständiges Absetzten der HIV Therapie zwar zu einer Zunahme des peripheren Fettgewebes nach 1 Jahr führte. Aber die SMART Studie zeigte auch, dass es zu einer erhöhten Sterberate bei den Patienten, die die HIV Therapie abgesetzten kam und die Studie daher vorzeitig gestoppt worden ist. Das Absetzten der HIV Therapie ist deshalb sicherlich keine sinnvolle Option, vor allem nicht langfristig. Ebenso kann nicht empfohlen werden den HIV Therapiebeginn hinauszuzögern, da in mehreren Kohortenanalysen gezeigt wurde, dass eine niedrigere Ausgangs CD4 Zellzahl das Risiko einer Lipoatrophie erhöht und somit sogar eher ein frühzeitiger HIV Therapiebeginn zu empfehlen wäre. Weitere supplementäre Therapieversuche z.B. mit Antioxydantien, Uridin, Insulinsensitizer und Blutfettsenkern konnten keinen wegweisenden Effekt zeigen, so dass diese nicht generell für den breiten Einsatz empfohlen werden können.

Kosmetische Operationen vor allem bei einer Lipoatrophie im Gesichtsbereich durch Fettimplantationen konnten gute Langzeitergebnisse in mehreren sehr kleinen Studien zeigen. Die Unterspritzungen mit diversen Füllmaterialien sind wahrscheinlich ebenso eine möglich Methode zur kurzfristigen kosmetischen Korrektur und im Vergleich zu der Fettimplantation deutlich günstiger und einfacher. Erste Langzeitergebnisse (>3 Jahre Nachbeobachtungszeit) weisen auf einen anhaltenden Therapieerfolg hin, obgleich bei diesen Patienten meistens gleichzeitig auch die Therapie mit den Thymidinanaloga beendet worden ist.

8b. Lipohypertropie = Fettakkumualtion

Leider sind in dem Bereich der Fettakkumulation nicht annähernd vergleichbare Fortschritte in der Behandlung und Vermeidung erzielt worden. Die Fettakkumulation des Bauches ist komplexer als die Lipoatrophie der Extremitäten. Bei der Betrachtung des Bauchumfanges muss sowohl das Unterhautfettgewebe (SAT = subcuntaneous adipose tissue) als auch das innere Bauchfettgewebe (VAT = visceral adipose tissue) berücksichtigt werden. D.h. eine dreidimensionale Meßmethode (CT oder MRT) ist notwendig um hier eine quantitative Aussage treffen zu können. In dem Bild 2 sind MRT Schnittbilder in Höhe des Bauchnabels von zwei Patienten dargestellt, die sich beide zur Behandlung der Lipodystophie in einer Spezialsprechstunde bei uns vorgestellt haben. Die linke Aufnahme zeigt das Bild einer gewöhnlichen Fettsucht mit stark vermehrtem Unterhautfettgewebe (SAT) bei gleichzeitig unauffälligem innerem Bauchfettgewebe (VAT). Das rechte Bild zeigt das genaue Gegenteil, nämlich eine ausgeprägte Verminderung des SAT, bei exzessiver VAT, entsprechend des Vollbild einer gemischten Lipodystrophie (mit Lipoatropie und gleichzeitiger Fettakkumulation). Es gibt bisher keine überzeugende Studie, die eine Vorteil des Absetztens der von vielen Ärzten als ursächlich vermuteten Pis belegt. Dieses Fehlen aussagekräftiger Studien ist durch den Mangel an angemessenen diagnostischen Maßnahmen zu erklären.

Die Behandlung der abdominellen Fettakkumulation sollte das Ziel einer Reduktion der VAT haben möglichst ohne das subkutane Fettgewebe (SAT) gleichzeitig zu reduzieren. In mehreren umfangreichen Studien mit rekombinatem humanen Wachstumshormon (growth hormone -> rhGH) oder Wachstumshormon stimulierendes Hormon (growth hormone releasing hormone -> GHRH) konnten überzeugende VAT Reduktion mit gleichzeitig geringerer Reduktion der SAT gezeigt werden. Problematisch hierbei sind die Nebenwirkungen wie Wassereinlagerungen (Ödeme), Blutdruckerhöhungen und Gelenkschmerzen in den höheren Dosierungen. Diese Nebenwirkungen zwingen in der Regel zu einer relativ kurzen Therapiedauer und zu einer Dosis- und damit auch Wirksamkeitsreduktion. Ein direkter Vergleich von rhGH und GHRH existiert nicht, aber das neuere GHRH scheint besser verträglich zu ein und vor allem nicht wie rhGH den Zuckerstoffwechsel negativ zu beeinflussen. Bei beiden Substanzen bleibt der langfristige Effekt abzuwarten. Scheinbar dauert die Wirksamkeit des GHRH länger an als die des rhGH, allerdings fehlen auch hier die Langzeitdaten. GHRH ist Ende 2010 in den USA zur Behandlung der Fettakkumualtion zugelassen worden, steht aber leider in Deutschland noch nicht zur Verfügung. Aufgrund der relativ hohen Kosten, sollte vor dem Einsatz jedoch immer ein Kostenantrag bei der Krankenkasse eingereicht werden.

Weitere supplementäre Therapieversuche z.B. mit Antioxydantien, Uridin, Insulinsensitizer und Blutfettsenkern konnten keinen wegweisenden Effekt zeigen, so dass diese nicht generell empfohlen werden kann.

Bild 1: MRT Schnittbilder im Gesicht-, Nacken-, Bauch- und Oberschenkelbereichs Fettgewebe ist hier in hellgrau dargestellt. Auf der linken Seite sind Aufnahmen eines Patienten mit dem Bild einer gemischten gemischten Lipodystrophie (mit Lipoatropie und gleichzeitiger Fettakkumulation). Die rechte Seite zeigt einen Patienten ohne Hinweis auf eine Lipodystophie.

Bild 2: MRT Schnittbilder des Bauches in Höhe des Bauchnabels. Fettgewebe ist in hellgrau dargestellt. Die linke Aufnahme zeigt das Bild einer gewöhnlichen Fettsucht mit stark vermehrtem Unterhautfettgewebe (SAT) bei gleichzeitig unauffälligem innerem Bauchfettgewebe (VAT). Das rechte Bild zeigt das genaue Gegenteil, nämlich eine ausgeprägte Verminderung des SAT, bei exzessiver VAT, entsprechend des Vollbild einer gemischten Lipodystrophie (mit Lipoatropie und gleichzeitiger Fettakkumulation).

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Seite zuletzt geändert am 18.01.2012 13:58:00